一款新藥在獲準(zhǔn)上市后，仍然需要進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應(yīng)。這種上市后的研究在業(yè)界被稱為“IV期臨床試驗”。
相比于新藥的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，Ⅳ期臨床試驗可以在大樣本的廣泛使用條件下，探討和發(fā)現(xiàn)藥物的遠(yuǎn)期療效和罕見的不良反應(yīng)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。
那么應(yīng)該如何做好Ⅳ期臨床試驗、Ⅳ期臨床試驗又有哪些設(shè)計要點、在開展Ⅳ期臨床研究過程中的一些常見問題又該如何解決？
日前，博濟醫(yī)藥子公司北京中衛(wèi)必成副總經(jīng)理黃衛(wèi)平將作客“博濟研語”直播間，以《如何做好Ⅳ期項目》為題，帶領(lǐng)廣大網(wǎng)友共同探討如何做好Ⅳ期臨床試驗相關(guān)話題，分析Ⅳ期臨床試驗概念的變革，探究Ⅳ期與上市后臨床再評價的區(qū)別，解析Ⅳ期臨床試驗設(shè)計特點，分享在開展Ⅳ期臨床研究過程中常見問題的解決心得。
直播伊始，黃衛(wèi)平從Ⅳ期臨床試驗概念的變革展開，依次圍繞1999年、2002年、2005年、2007年、2020年的《藥品注冊管理辦法》中Ⅳ期臨床試驗概念的變化進行了詳細(xì)解讀。
值得一提的是，黃衛(wèi)平在介紹最新的《藥品注冊管理辦法》中Ⅳ期臨床試驗概念的變化時，特別提到了辦法中的第七十六條：持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理。
這一條文也曾引發(fā)了業(yè)界對Ⅳ期與上市后臨床再評價之間的討論。眾所周知，Ⅳ期臨床試驗與上市后再評價一直是容易混淆的兩個概念，黃衛(wèi)平也借此機會向廣大網(wǎng)友分析了Ⅳ期與上市后臨床再評價兩者之間的異同點。
Ⅳ期臨床試驗設(shè)計特點
在黃衛(wèi)平看來，Ⅳ期臨床試驗同Ⅱ期、Ⅲ期同樣重要。在隨后的直播中，黃衛(wèi)平就專門針對Ⅳ期臨床試驗的設(shè)計特點做了詳實介紹，圍繞研究方法、研究對象、主要指標(biāo)、合并用藥這四個方面展開。
研究方法
開放試驗，不要求設(shè)對照組；
采用何種設(shè)計應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康亩ǎ?/p>
安全性-可不設(shè)置對照組
療效評價-需要對照組
研究對象
寬松的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)；
有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參考Ⅱ期臨床試驗的設(shè)計要求，但是較Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，可放寬標(biāo)準(zhǔn)；
但針對特殊人群的Ⅳ期試驗，應(yīng)在相應(yīng)人群中完成。
主要指標(biāo)
安全性評價：則為安全性指標(biāo)；
方案中應(yīng)提出明確的定義、時間點、選擇理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計方法等。
合并用藥
不像Ⅱ、Ⅲ期試驗，對合并用藥有嚴(yán)格的規(guī)定；
除說明書中提到的藥物禁忌外，合并用藥均可使用；
可考慮與其它藥物合并使用進行分組。
開展Ⅳ期臨床研究面臨問題
在直播的尾聲，黃衛(wèi)平就開展Ⅳ期臨床研究中面臨的投入費用不足、CRA資源分配、與研究者溝通協(xié)助、數(shù)據(jù)管理等方面的問題闡述了自己的見解。
投入的費用不足
當(dāng)前很多企業(yè)在新藥研發(fā)過程中存在Ⅳ期試驗投入費用不足的情況。
對此，黃衛(wèi)平說：“Ⅳ期對于新藥之后的市場推廣和再研發(fā)頗具意義，因為研究者能夠在Ⅳ期進行具有良好證據(jù)級別的研究，同時進行Ⅳ試驗的研究中心可以選擇覆蓋了銷售和推廣的醫(yī)院。另外，多數(shù)研究者在做完經(jīng)過良好設(shè)計的Ⅳ試驗后，可以據(jù)此撰寫出高質(zhì)量的學(xué)術(shù)研究報告。建議研究者基于上述Ⅳ期試驗的意義爭取申請得到充足的試驗經(jīng)費?！?/p>
CRA資源的占用、項目質(zhì)量管理的理解
針對CRA資源的占用問題，黃衛(wèi)平表示：“可以選擇在人員地域分布和Site資源更全面的CRO和SMO公司以及操作經(jīng)驗和資源更豐富的CRO和SMO來協(xié)助完成Ⅳ期試驗?！?/span>
在項目質(zhì)量管理的理解方面，黃衛(wèi)平則建議在實操過程中要學(xué)會因地制宜，靈活應(yīng)對。“臨床Ⅳ期是否需要嚴(yán)格按照Ⅱ、Ⅲ期的標(biāo)準(zhǔn)去進行，可以根據(jù)各自試驗的具體情況去決定，但該有的步驟如項目的啟動，項目的培訓(xùn)，藥物的運輸、保存等都應(yīng)該盡可能地去完善?！?/p>
中心的質(zhì)量控制、研究者的依從性
Ⅳ期臨床試驗具有病例數(shù)量多、研究中心多、時間持續(xù)長的特點，質(zhì)量控制始終是其最難保證的因素之一。
針對質(zhì)量管控，黃衛(wèi)平也提出了自己的解決辦法?！?span style="margin:0px;padding:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">在Ⅳ期試驗中，研究者應(yīng)該注意風(fēng)險管理、制定可以執(zhí)行的SOP以及重視交接的重要性?！?/span>
而對于研究者是否能在試驗中實現(xiàn)自己的利益訴求，黃衛(wèi)平建議申辦方最好能與研究者分享學(xué)術(shù)利益。
質(zhì)量源于設(shè)計、不要過于理想化，一個試驗解決所有問題
在黃衛(wèi)平看來，研究者希望通過一個試驗來解決所有問題太過于理想化，應(yīng)立足于試驗設(shè)計，提前召開方案討論會，且試驗過程中的治療、檢查、隨訪等都需要跟臨床實踐結(jié)合。
數(shù)據(jù)管理
對于數(shù)據(jù)管理，黃衛(wèi)平表示其在Ⅳ期試驗中具有不可或缺的地位?！皯?yīng)在試驗前期與項目經(jīng)理、組員等同事商量好數(shù)據(jù)管理的內(nèi)容，規(guī)劃好哪些數(shù)據(jù)是重點數(shù)據(jù)，哪些數(shù)據(jù)不需出質(zhì)疑，這對縮短整個數(shù)據(jù)管理的周期頗具成效，且能幫助研究者及時避開重復(fù)的、不必要的疑問?！?/p>
